The effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribonucleoside was mediated by p38 mitogen activated protein kinase signaling pathway in FRO thyroid cancer cells

BACKGROUND/AIMS: 5'-Adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) is a cellular energy sensor that monitors intracellular AMP/adenosine triphosphate (ATP) ratios and is a key regulator of the proliferation and survival of diverse malignant cell types. In the present study, we investigated the effect of activating AMPK by 5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribonucleotide (AICAR) in thyroid cancer cells. METHODS: We used FRO thyroid cancer cells harboring the BRAF(V600E) mutation to examine the effect of AICAR on cell proliferation and cell survival. We also evaluated the involvement of mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways in this effect. RESULTS: We found that AICAR treatment promoted AMPK activation and suppressed cell proliferation and survival by inducing p21 accumulation and activating caspase-3. AICAR significantly induced activation of p38 MAPK, and pretreatment with SB203580, a specific inhibitor of the p38 MAPK pathway, partially but significantly rescued cell survival. Furthermore, small interfering RNA targeting AMPK-alpha1 abolished AICAR-induced activation of p38 MAPK, p21 accumulation, and activation of caspase-3. CONCLUSIONS: Our findings demonstrate that AMPK activation using AICAR inhibited cell proliferation and survival by activating p38 MAPK and proapoptotic molecules in FRO thyroid cancer cells. These results suggest that the AMPK and p38 MAPK signaling pathways may be useful therapeutic targets to treat thyroid cancer.

REGγ is a strong candidate for the regulation of cell cycle, proliferation and the invasion by poorly differentiated thyroid carcinoma cells

REGγ is a proteasome activator that facilitates the degradation of small peptides. Abnormally high expression of REGγ has been observed in thyroid carcinomas. The purpose of the present study was to explore the role of REGγ in poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC). For this purpose, small interfering RNA (siRNA) was introduced to down-regulate the level of REGγ in the PDTC cell line SW579. Down-regulation of REGγ at the mRNA and protein levels was confirmed by RT-PCR and Western blot analyses. FACS analysis revealed cell cycle arrest at the G1/S transition, the MTT assay showed inhibition of cell proliferation, and the Transwell assay showed restricted cell invasion. Furthermore, the expression of the p21 protein was increased, the expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) protein decreased, and the expression of the p27 protein was unchanged as shown by Western blot analyses. REGγ plays a critical role in the cell cycle, proliferation and invasion of SW579 cells. The alteration of p21 and PCNA proteins related to the down-regulation of REGγ suggests that p21 and PCNA participate in the process of REGγ regulation of cell cycle progression and cell proliferation. Thus, targeting REGγ has a therapeutic potential in the management of PDTC patients.

Expressão citofotométrica da Caspase-3 no carcinoma papilífero da tireóide e no bócio colóide / Citophotometric expression of Caspase-3 in papillary thyroid carcinoma in nodular goiter colloid

OBJETIVO: Descrever a expressão citofotométrica quantitativa do marcador caspase-3 no bócio colóide e no carcinoma papilífero da tireóide e comparar a imunoexpessão entre as doenças. MÉTODOS: Realizou-se estudo imunoistoquímico da proteína caspase-3 em 17 blocos de parafina de carcinoma papilífero da tiróide e 20 de bócio colóide, através do sistema SAMBA 4000 - (Sistema de análise microscópica de busca automática), objetivando-se analisar duas variáveis: índice de marcagem e densidade óptica. RESULTADOS: Houve diferença significativa quanto ao índice de marcagem da caspase-3, entre o bócio colóide e o carcinoma papilífero, sendo maior no carcinoma, e não foi encontrada diferença significativa quanto à densidade óptica. Para o bócio colóide, o coeficiente de correlação estimado entre o índice de marcagem e a densidade óptica foi igual a 0,72, indicando assim, a rejeição da hipótese nula (p <0,001), afirmando-se que existe associação positiva e significativa entre o índice de marcagem e a densidade óptica da caspase-3. Para o carcinoma papilífero da tiróide, o coeficiente de correlação estimado entre o índice de marcagem e a densidade óptica 3 foi de 0,34. O resultado do teste estatístico indicou que não se pode afirmar que existe associação entre esses parâmetros. CONCLUSÃO: Para o bócio colóide existe associação positiva e significativa entre as duas variáveis, índice de marcagem e a densidade óptica da caspase-3, enquanto que para o carcinoma papilífero não existe essa associação. O estudo comparativo entre a análise quantitativa da caspase-3, demonstrou que a apoptose é mais evidente no carcinoma papilífero do que no bócio colóide.

OBJECTIVE: To describe quantitative cytophotometric expression of the marker caspase-3 in colloid goiter and in papillary carcinoma of the thyroid, comparing the immunoexpression between them. METHODS: An immunohistochemistry study has been made on the protein caspase-3 in 17 of paraffin blocks of papillary carcinoma of the thyroid and 20 cases of colloid goiter, using SAMBA 4000 ® (System of Microscopic Analysis of Automatic Search), aiming analysis of the two variables: marker index and optical density. RESULTS: Statistic analysis indicated a significant difference for marker index between colloid goiter and papillary carcinoma, being this difference larger in the carcinoma. It hasn't been found significant difference in optical density. For colloid goiter, the estimated correlation coefficient between the marker index and optical density was 0,72, indicating the rejection of the null hypothesis (p <0,001), affirming that positive and significant association exists between them. For the papillary carcinoma of the thyroid, the same correlation was 0,34 and so, it is not possible to affirm that there's an association between them. CONCLUSION: For colloid goiter there is a positive and significant association between the two variables - marker index and optical density -, while for the papillary carcinoma, this is not proved. The quantitative analysis for caspase-3 demonstrates that apoptosis is larger in the papillary carcinoma of the thyroid than in colloid goiter.

Oxidant/antioxidant balance in patients with thyroid cancer

PURPOSE: To compare the antioxidant enzyme activities of superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-Px) and the levels of lipid peroxidation product malondialdehyde (MDA) in blood samples of thyroid cancer patients compared to healthy controls. METHODS: 43 control subjects (mean age 44±13 years) and 43 patients (43±13 years) presented with multinodular goiter whose fine needle aspiration revealed malignant cytology were included into this study. The SOD, MDA and GSH-Px activities were measured in control subjects, and before/20 days after thyroidectomy in thyroid cancer patients. RESULTS: SOD activities of pre-thyroidectomy, post-thyroidectomy and control groups were not different (p>0.05). Before thyroidectomy GSH-Px activities were lower (p<0.05) and MDA levels were higher (p<0.05) than the control group. In post- thyroidectomy, GSH-Px activity (p<0.05) increased, and MDA levels (p<0.05) decreased compared to prethyroidectomy levels. After thyroidectomy GSH-Px activity was significantly higher than the control group (p<0.05). Although post-thyroidectomy MDA levels significantly decreased, they were still higher than the control group (p<0.05). CONCLUSION: The superoxide dismutase does not seem to change with thyroid cancer and thyroidectomy but both antioxidant glutathione peroxidase and lipid peroxidation product malondialdehyde do. These preliminary findings may point out oxidant/antioxidant imbalance associated with thyroid cancer.

Expressão das iodotironinas desiodases nas neoplasias tireoidianas / Iodothyronine deiodinases expression in thyroid neoplasias

As iodotironinas desiodases formam uma família de selenoenzimas com propriedades catalíticas distintas que ativam ou inativam os hormônios tireoidianos via desiodação do anel fenólico ou tirosínico da molécula do T4. As desiodases tipo I e II (D1 e D2) são as enzimas responsáveis pela geração do T3 e são amplamente expressas na tireóide normal. A transformação neoplásica benigna ou maligna da glândula tireóide está associada a alterações na expressão dessas isoenzimas, sugerindo um possível papel da D1 e da D2 como marcadores de diferenciação celular. Anormalidades na expressão de ambas enzimas e da desiodase tipo III (D3), inativadora do hormônios tireoidianos, são também encontradas em outras neoplasias humanas. Os mecanismos ou implicações do aumento ou diminuição das desiodases na patogênese neoplásica são pouco compreendidas. No entanto, é importante observar que a expressão anormal da D2 pode ser responsável por um quadro de tireotoxicose em pacientes com metástases de carcinoma folicular de tireóide, enquanto que o aumento da D3 em hemangiomas pode causar hipotireoidismo de difícil tratamento.

The iodothyronine deiodinases constitute a family of selenoenzymes that catalyze the removal of iodine from the outer ring or inner ring of the thyroid hormones. The activating enzymes, deiodinases type I (D1) and type II (D2), are highly expressed in normal thyroid gland. Benign or malignant neoplastic transformation of the thyroid cells is associated with changes on the expression of these enzymes, suggesting that D1 or D2 can be markers of cellular differentiation. Abnormalities on the expression of both enzymes and also of the deiodinase type III (D3), that inactivates thyroid hormones, have been found in other human neoplasias. So far, the mechanism or implications of these findings on tumor pathogenesis are not well understood. Nevertheless, its noteworthy that abnormal expression of D2 can cause thyrotoxicosis in patients with metastasis of follicular thyroid carcinoma and that increased D3 expression in large hemangiomas causes severe hypothyroidism.

Expressão das metaloproteinases MMP-2, MT1-MMP e TIMP-2 e aspectos climicopatológicos no cardinoma medular da glândula tireóide: implicações prognósticas / Expression of matriz metalloproteinases MMP-2, TIMP-2 e MT1-MMp and clinicopathologic aspects in medullary thyroid carcinoma

Metaloproteinases (MMP) são enzimas proteolíticas, fundamentais à carcinogênese. Evoluções de 37 pacientes operados por carcinomas medulares da tireóide foram comparadas com dados clinicopatológicos e expressões imuno-histoquímicas de MMP-2, MT1-MMP e TIMP-2 em seus espécimes neoplásicos. Condições clínicas finais foram correlacionadas com os aspectos clinicopatológicos: exame físico cervical positivo, sintomas sistêmicos, diâmetro tumoral, extensão neoplásica para a cápsula tireóidea, extensão tumoral para tecidos adjacentes, invasão vascular, metástases cervicais, estádio TNM, evidências de doenças cervical e/ou a distância. Expressões de MMP-2 e MT1-MMP foram correlacionadas à evolução clínica e maior proporção de TIMP-2, em relação à MMP-2, correlacionou-se a benefícios prognósticos / Metalloproteinases (MMP) are proteolytic enzymes, fundamental to carcinogenesis. Outcome of 37 patients operated on due to medullary thyroid carcinomas were compared to clinicopathologic data and immunohistochemistry expression of MMP-2, MT1-MMP and TIMP-2 in their neoplastic specimens. Final clinical conditions were related to the clinicopathologic aspects: clinical features, systemic symptoms, tumor size, tumor extension to thyroid capsule, tumor extension to adjacent tissues, vascular invasion, cervical metastases, TNM stage and evidences of disease in the neck and/or distant metastases. Expression of MMP-2 and MT1-MMP were related to outcome and greater proportion of TIMP-2, over MMP-2, was related to prognostic benefits...

Expressäo de CD26 em aspirados de tiroidopatias / CD26 expression in aspirates from thyroid diseases

Com o objetivo de avaliar a atividade de CD26 como marcador de neoplasias bem diferenciadas de tiróide, analisou-se 74 aspirados de tiroidopatias por meio da técnica modificada do método de Lojda. A expressäo de CD26 foi observada em carcinomas papilífero e folicular, em todas as condiçöes que apresentavam oncóccitos (tiroidite de Hashimoto, bócio com metaplasia oncocítica e neoplasia oncocítica) e em metástase de carcinoma de rim. Nossos resultados desapontam aquela expectativa de que a atividade de CD26 poderia servir de marcador de malignidade e que a reaçäo para a enzima teria valor na discriminaçäo pré-operatória entre nódulos tiroidianos benignos e malignos. Apesar de confirmar a positividade em neoplasias malignas bem diferenciadas, folicular e papilífera, o CD26 expressou-se também em todas as situaçöes que mostram oncócitos, possivelmente por se tratarem de células mais ativadas que as foliculares normais, como também em macrófagos. Já a positividade de CD26 em metástase de carcinoma de rim näo é surpreendente, tendo em vista que esta enzima pode ser encontrada, em altos níveis, na borda em escova dos túbulos proximais do rim. Mesmo assim, afastando essas condiçöes de possitividade de CD26 - por se tratar de método de execuçäo fácil e rápida -, a reaçäo pode ser utilizada, com reservas, como método auxiliar no diagnóstico diferencial entre neoplasias malignas bem diferenciadas e tiroidopatias benignas

Cáncer de tiroides en pacientes provenientes de zonas con deficiencia de yodo, operados en el Departamento de Cirugía General H.R.H.D. 1960 a 1994

Agrupamos a los pacientes en zonas de leve, moderada y severa deficiencia de Yodo, quienes fueron operados en el H.R.H.D. , en donde podemos observar que a medida que aumenta el grado de deficiencia de Yodo, el cáncer de tiroides se torna más agresivo; el mayor número de pacientes provienen de las zonas de leve deficiencia de Yodo. Pero al extrapolar nuestros resultados a la población global podemos observar que existe una mayor frecuencia relativa de cáncer de tiroides en las zonas de moderada y severa deficiencia de Yodo, ésta patología fue más frecuente en el sexo femenino con una relación global femenino:masculino es de 3:1 esta patología es más frecuente entre la tercera y sexta décadas de la vida, siendo la edad promedio de 46.1 años con edades extremas de 10 y 80 años; el tipo histopatológico más frecuente fue el papilar